Manchmal liegt die Lösung eines Rätsels in einem Ergebnis, das niemand ernst genommen hat. Als Molekularbiologen in den 1990er-Jahren versuchten, Gene gezielt stummzuschalten, beobachteten sie immer wieder Merkwürdiges: Die vermeintlichen Kontrollexperimente wirkten oft ebenso gut wie die eigentlichen Versuche. Der US-Amerikaner Andrew Z. Fire nahm diese Ungereimtheit ernst und fand gemeinsam mit Craig Mello die Erklärung. Für die Entdeckung der RNA-Interferenz – des Stummschaltens von Genen durch doppelsträngige RNA – erhielten die beiden den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2006. Ihre Arbeit hat die Genforschung verändert und eine neue Klasse von Medikamenten hervorgebracht.
Frühe Jahre und Ausbildung
Andrew Zachary Fire wurde am 27. April 1959 in Palo Alto in Kalifornien geboren und wuchs in der Region um die Stanford University auf. Er galt früh als mathematisch begabt und begann bereits als Teenager an der University of California in Berkeley zu studieren. Dort schloss er mit 19 Jahren ein Mathematikstudium ab. Anschließend wechselte er zur Biologie und wurde 1983 am Massachusetts Institute of Technology promoviert, wo er bei dem späteren Nobelpreisträger Phillip A. Sharp über die Steuerung der Genablesung arbeitete.
Als Postdoktorand ging Fire nach Cambridge in England an das Laboratory of Molecular Biology des Medical Research Council. Dort kam er mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans in Berührung, einem rund einen Millimeter langen, durchsichtigen Tier, das Sydney Brenner als Modellorganismus etabliert hatte. Der Wurm eignet sich hervorragend für genetische Versuche: Er vermehrt sich rasch, ist leicht zu halten, und unter dem Mikroskop lässt sich jede seiner Zellen verfolgen. Fire entwickelte in dieser Zeit Methoden, um fremde Gene in den Wurm einzubringen und deren Aktivität sichtbar zu machen.
Am Carnegie-Institut in Baltimore
1986 begann Fire am Department of Embryology der Carnegie Institution for Science in Baltimore. Dort baute er eine eigene Arbeitsgruppe auf, die sich mit der Regulation von Genen im Wurm beschäftigte. Er entwickelte unter anderem eine Sammlung von Werkzeugen, sogenannte Vektoren, mit denen Forschende weltweit Gene in C. elegans einschleusen und untersuchen konnten. Diese Bausteine verschickte er großzügig an andere Labore – ein Stil offenen Austauschs, der in der Wurm-Gemeinschaft verbreitet war und den Fire bewusst pflegte.
Das Rätsel der Antisense-RNA
Um die Funktion eines Gens zu verstehen, möchte man es abschalten und schauen, was passiert. Eine damals beliebte Idee war die sogenannte Antisense-Technik. Gene werden in der Zelle zunächst in Boten-RNA umgeschrieben, die als Bauanleitung für Proteine dient. Bringt man ein Stück RNA in die Zelle, das genau spiegelbildlich zu dieser Botschaft gebaut ist, sollte es sich an die Boten-RNA anlagern und deren Ablesung blockieren. Als Kontrolle verwendete man oft die gleichsinnige, also „sense“-RNA, die eigentlich keine Wirkung haben dürfte.
Doch die Ergebnisse waren verwirrend. Auch die Kontroll-RNA schaltete Gene häufig ab. Manche Forschende hielten das für eine lästige Unsauberkeit der Methode. Fire und Mello, der an der University of Massachusetts arbeitete, vermuteten dagegen, dass sich hinter dem Effekt etwas Grundsätzliches verbarg. Ihr Verdacht: Die im Labor hergestellten RNA-Präparate waren nicht ganz rein, sondern enthielten kleine Mengen doppelsträngiger RNA, bei der sich sense- und antisense-Strang zu einem Doppelstrang zusammengelagert hatten.
Das entscheidende Experiment
Um das zu prüfen, stellten Fire, Mello und ihre Mitarbeitenden sorgfältig gereinigte Einzelstränge und gezielt gepaarte Doppelstränge her. Diese spritzten sie in Würmer und beobachteten ein Gen, das für ein Muskelprotein zuständig ist. Fällt es aus, zucken die Würmer auffällig. Das Ergebnis war eindeutig: Einzelsträngige RNA, ob sense oder antisense, hatte nur geringe Wirkung. Doppelsträngige RNA dagegen schaltete das Gen äußerst wirksam ab – und zwar schon in so geringen Mengen, dass auf jede Zelle nur wenige Moleküle kommen konnten.
Daraus folgten mehrere bemerkenswerte Befunde. Erstens wirkte die doppelsträngige RNA hochspezifisch: Sie schaltete nur das Gen ab, dessen Sequenz sie trug. Zweitens wurde die Boten-RNA des Zielgens abgebaut, die Information also gezielt vernichtet. Drittens breitete sich der Effekt im Wurm aus und konnte sogar an die Nachkommen weitergegeben werden. Weil wenige Moleküle eine so starke Wirkung entfalteten, musste es einen Mechanismus geben, der das Signal verstärkt oder katalytisch arbeitet. Fire und Mello nannten das Phänomen RNA-Interferenz. Die Arbeit erschien im Februar 1998 in der Fachzeitschrift Nature.
Was RNA-Interferenz ist
In verständlichen Worten: Zellen besitzen ein eingebautes System, das doppelsträngige RNA als Warnsignal erkennt. Ein Enzym mit dem Namen Dicer zerschneidet sie in kurze Stücke von gut zwanzig Bausteinen. Diese kleinen RNA-Schnipsel werden in einen Proteinkomplex geladen, der sie wie einen Suchbegriff nutzt. Trifft der Komplex auf eine Boten-RNA mit passender Sequenz, zerschneidet er sie. Das zugehörige Protein wird dann nicht mehr gebildet.
Ursprünglich dient dieses System vermutlich der Abwehr: Viele Viren erzeugen bei ihrer Vermehrung doppelsträngige RNA, und auch springende Gene im Erbgut können so in Schach gehalten werden. Bald nach Fires und Mellos Entdeckung zeigte sich, dass eng verwandte Mechanismen auch in Pflanzen, Fliegen, Säugetieren und dem Menschen vorkommen. Zudem stellte sich heraus, dass Zellen eigene kleine RNAs herstellen, sogenannte microRNAs, mit denen sie die Aktivität zahlreicher Gene fein regulieren. Die RNA-Interferenz ist damit nicht nur ein Laborwerkzeug, sondern ein grundlegender Bestandteil der Genregulation.
Der Nobelpreis
Bemerkenswert war die Geschwindigkeit der Anerkennung. Nur acht Jahre nach der Veröffentlichung erhielten Fire und Mello 2006 den Nobelpreis – für einen Medizin-Nobelpreis ein ungewöhnlich kurzer Abstand. Fire war damals 47 Jahre alt. Die Nobelversammlung hob hervor, dass die Entdeckung ein grundlegendes Prinzip aufgedeckt habe, wie der Informationsfluss in der Zelle gesteuert wird, und dass sie sofort als Forschungswerkzeug weltweit Verbreitung gefunden habe.
Inzwischen war Fire an die Stanford University gewechselt, wo er seit 2003 als Professor für Pathologie und Genetik tätig ist. Dort beschäftigt er sich weiterhin mit der Frage, wie Zellen fremde oder ungewöhnliche Erbinformation erkennen und darauf reagieren, und hat seine Forschung auf weitere Themen ausgedehnt, etwa auf genetische Veränderungen in Immunzellen.
Wissenschaftlicher Stil
Fire gilt als zurückhaltend und als Forscher, der Wert auf sorgfältige Kontrollen und offene Fragen legt. In seiner Nobelvorlesung betonte er, wie viele Kolleginnen und Kollegen zu dem Verständnis der RNA-Interferenz beigetragen hätten, und verwies auf frühere Beobachtungen bei Pflanzen, bei denen eingebrachte Gene unerwartet die Aktivität eigener Gene unterdrückt hatten. Die Geschichte der Entdeckung zeigt beispielhaft, wie wichtig es ist, scheinbar störende Ergebnisse nicht beiseitezuschieben, sondern ihnen nachzugehen.
Wirkung
Kaum eine Entdeckung der vergangenen Jahrzehnte wurde so schnell zum Standardwerkzeug. Mit RNA-Interferenz können Forschende heute in Zellkulturen und Versuchstieren gezielt einzelne Gene herunterregeln und deren Aufgabe untersuchen. Ganze Bibliotheken solcher RNA-Moleküle erlauben es, Tausende Gene systematisch zu durchmustern – etwa auf der Suche nach Genen, die Krebszellen zum Überleben brauchen. Auch wenn inzwischen die Genschere CRISPR viele dieser Aufgaben übernommen hat, bleibt RNA-Interferenz ein wichtiges Verfahren.
Besonders weitreichend ist die medizinische Anwendung. Nach jahrelanger Entwicklungsarbeit wurde 2018 in den USA und Europa mit Patisiran das erste Medikament zugelassen, das auf kleinen interferierenden RNAs beruht. Es dient der Behandlung einer erblichen Form der Amyloidose, bei der sich ein fehlgefaltetes Protein in Nerven und Herz ablagert. Seither sind weitere solcher Wirkstoffe hinzugekommen, darunter ein Mittel, das den Cholesterinspiegel über lange Zeit senkt und nur wenige Male im Jahr gespritzt werden muss. Das Prinzip ist bestechend: Statt ein schädliches Protein mit einem Wirkstoff zu blockieren, verhindert man, dass es überhaupt gebildet wird.
Wenn Sie also heute von RNA-Medikamenten hören, steht dahinter auch das Experiment mit zuckenden Fadenwürmern, mit dem Andrew Fire und Craig Mello 1998 zeigten, dass doppelsträngige RNA Gene stummschalten kann.
Die offizielle Würdigung finden Sie bei der Nobelstiftung.
Stand: 29.10.2026