Robert Bruce Merrifield wurde am 15. Juli 1921 in Fort Worth im US-Bundesstaat Texas geboren und starb am 14. Mai 2006 in Cresskill, New Jersey. Er erfand ein Verfahren, das die Herstellung von Eiweißbausteinen im Labor revolutionierte: die Festphasen-Peptidsynthese. Statt Moleküle mühsam in Lösung aufzubauen und nach jedem Schritt aufwendig zu reinigen, verankerte Merrifield die wachsende Kette an kleinen Kunststoffkügelchen. So ließ sich die Synthese vereinfachen, beschleunigen und sogar automatisieren. Für die Entwicklung dieser Methode zur chemischen Synthese an einer festen Matrix erhielt er 1984 den Nobelpreis für Chemie allein. Wenn Sie heute von synthetisch hergestellten Peptid-Arzneimitteln hören, etwa gegen Diabetes oder Übergewicht, dann steht dahinter häufig sein Prinzip.
Herkunft und Ausbildung
Merrifield wuchs in Kalifornien auf, wohin die Familie während der Weltwirtschaftskrise zog. Bedingt durch die schwierigen Zeiten wechselte er häufig die Schule. Sein Interesse an Chemie und Astronomie entstand bereits während der Schulzeit in Montebello bei Los Angeles. Er studierte zunächst am Pasadena Junior College und dann an der University of California in Los Angeles, wo er 1943 seinen Abschluss in Chemie machte.
Nach einer Tätigkeit in einem Unternehmen, das Futtermittelzusätze herstellte, kehrte er an die UCLA zurück und wurde 1949 in Biochemie promoviert. In seiner Doktorarbeit beschäftigte er sich mit dem Wachstumsbedarf von Bakterien und mit Methoden, Aminosäuren und Peptide zu bestimmen. Am Tag nach seiner Promotion heiratete er Elizabeth Furlong, eine Biologin, die später selbst in seinem Labor mitarbeitete.
Am Rockefeller-Institut
1949 wechselte Merrifield an das Rockefeller Institute for Medical Research in New York, die spätere Rockefeller University. Dort arbeitete er zunächst im Labor des Biochemikers Dilworth Wayne Woolley an Wachstumsfaktoren für Bakterien. Diese Faktoren waren kleine Peptide, also kurze Ketten aus Aminosäuren. Um sie zu untersuchen, musste Merrifield sie selbst herstellen. Dabei erlebte er unmittelbar, wie mühsam das war.
Warum Peptidsynthese so schwierig war
Peptide und Proteine bestehen aus Aminosäuren, die wie Perlen auf einer Schnur aneinandergereiht sind. Will man ein bestimmtes Peptid nachbauen, muss man die Aminosäuren in genau der richtigen Reihenfolge einzeln anhängen. Jede Aminosäure hat aber mehrere reaktive Stellen. Damit sie sich nur an der gewünschten Stelle verbindet, müssen die anderen Stellen vorübergehend geschützt und danach wieder freigelegt werden.
In der klassischen Methode lief jeder Schritt in einer Lösung ab. Nach jeder Kopplung musste man das Produkt von überschüssigen Ausgangsstoffen und Nebenprodukten abtrennen, meist durch Kristallisation oder andere zeitraubende Verfahren. Bei jedem Reinigungsschritt ging ein Teil des Materials verloren. Für ein Peptid aus wenigen Aminosäuren konnte das Wochen dauern, für längere Ketten Monate oder Jahre. Ein bekanntes Beispiel ist die Synthese des Hormons Oxytocin durch Vincent du Vigneaud, der dafür 1955 den Nobelpreis erhielt; das Molekül besteht aus nur neun Aminosäuren.
Die Idee von 1959
Am 26. Mai 1959 notierte Merrifield in seinem Laborbuch eine Idee, die alles verändern sollte. Er wollte die erste Aminosäure der Kette an einem unlöslichen festen Träger befestigen. Dann sollte man die weiteren Bausteine nacheinander hinzugeben. Weil die wachsende Kette fest am Träger hängt, könnte man überschüssige Stoffe und Nebenprodukte einfach abwaschen, ähnlich wie man Schmutz von einem Gegenstand abspült, der fest an einer Leine hängt. Am Ende würde man das fertige Peptid vom Träger abspalten.
Die Umsetzung erwies sich als schwierig. Merrifield brauchte mehrere Jahre, bis er einen geeigneten Träger gefunden hatte. Er entschied sich schließlich für winzige Kügelchen aus einem vernetzten Polystyrol, einem Kunststoff, der in Lösungsmitteln aufquillt, sich aber nicht auflöst. 1963 veröffentlichte er im Journal of the American Chemical Society die Synthese eines Peptids aus vier Aminosäuren nach dieser Methode. Der Artikel gehört zu den meistzitierten Arbeiten der Zeitschrift.
Automatisierung und große Erfolge
Da bei der Festphasensynthese jeder Zyklus aus denselben Schritten besteht – Schutzgruppe entfernen, waschen, nächste Aminosäure ankoppeln, waschen –, lag es nahe, den Vorgang zu automatisieren. Merrifield baute gemeinsam mit seinem Mitarbeiter John Stewart in den 1960er-Jahren einen der ersten Peptidsyntheseautomaten. Die Maschine pumpte die Lösungen in festgelegter Reihenfolge durch ein Reaktionsgefäß und konnte so Tag und Nacht arbeiten.
Wie leistungsfähig das Verfahren war, zeigte sich bald. Merrifields Gruppe stellte das Hormon Bradykinin her, ein Peptid aus neun Aminosäuren, dann Insulin. 1969 berichtete er gemeinsam mit Bernd Gutte über die Synthese des Enzyms Ribonuklease A, einer Kette aus 124 Aminosäuren. Es war das erste Mal, dass ein Enzym vollständig im Labor chemisch hergestellt wurde. Das künstliche Enzym zeigte tatsächlich enzymatische Aktivität. Das Ergebnis lieferte einen eindrucksvollen Beleg dafür, dass die Funktion eines Proteins allein durch die Abfolge seiner Aminosäuren bestimmt wird. Eine Forschergruppe bei Merck kam fast zeitgleich auf anderem Weg ebenfalls zu einer Synthese dieses Enzyms.
Ein entscheidender Vorteil des Verfahrens liegt in der Möglichkeit, Ausgangsstoffe im großen Überschuss einzusetzen. Weil sich alles Überschüssige einfach abwaschen lässt, kann man jede Kopplungsreaktion nahezu vollständig ablaufen lassen. Das ist wichtig, denn schon kleine Verluste pro Schritt summieren sich bei langen Ketten zu großen Einbußen. Wer hundert Bausteine aneinanderreiht und bei jedem Schritt nur ein Prozent verliert, behält am Ende nur etwa ein Drittel des möglichen Produkts.
Der Nobelpreis 1984
1984 erhielt Merrifield den Nobelpreis für Chemie für die Entwicklung der Methodik für die chemische Synthese an einer festen Matrix. Die Akademie betonte, dass seine Methode nicht nur die Peptid- und Proteinchemie verändert habe, sondern auch weit darüber hinaus wirke. Tatsächlich übertrugen andere Forscher das Prinzip bald auf weitere Stoffklassen. Die automatische Synthese kurzer DNA-Stücke, der sogenannten Oligonukleotide, beruht ebenfalls auf dem Festphasenprinzip. Ohne sie wären die Polymerase-Kettenreaktion, moderne Gentests und die Sequenzierung des Erbguts in ihrer heutigen Form kaum vorstellbar.
Weiterentwicklungen
Merrifield blieb sein ganzes Berufsleben an der Rockefeller University. Er verbesserte die Methode laufend, untersuchte Nebenreaktionen und entwickelte neue Schutzgruppen und Träger. Später wurde die von Louis Carpino und anderen eingeführte Fmoc-Schutzgruppenstrategie zur verbreiteten Alternative zu Merrifields ursprünglichem Verfahren mit Boc-Schutzgruppen. Merrifield beschäftigte sich zudem mit der Synthese antimikrobieller Peptide, die Bakterien abtöten können, und mit der Frage, wie sich Peptide in Membranen einlagern.
1993 veröffentlichte er seine Autobiografie mit dem Titel „Life During a Golden Age of Peptide Chemistry“. Darin beschreibt er anschaulich, wie lange er an seiner Idee festhalten musste, bevor sie funktionierte, und wie skeptisch manche Kollegen zunächst reagierten.
Bedeutung
Merrifields Methode gehört zu den Erfindungen, die man erst bemerkt, wenn man sich die Welt ohne sie vorstellt. Synthetische Peptide werden heute in großen Mengen produziert, für die Forschung ebenso wie für Medikamente. Peptid-Wirkstoffe gegen Stoffwechselkrankheiten, Hormone, Impfstoffkomponenten und diagnostische Werkzeuge werden vielfach nach dem Festphasenprinzip hergestellt. Auch die kombinatorische Chemie, bei der große Bibliotheken unterschiedlicher Moleküle parallel erzeugt werden, baut auf seiner Idee auf.
Für Sie lässt sich die Leistung einfach zusammenfassen: Merrifield befestigte ein wachsendes Molekül an einem Kügelchen und machte damit aus einer Geduldsprobe eine Routinearbeit, die eine Maschine erledigen kann. Er starb am 14. Mai 2006 in Cresskill, New Jersey, im Alter von 84 Jahren.
Stand: 29.10.2026